Hintergrund und Förderziele

In den letzten Jahrzehnten hat sich das Verständnis der molekularen Mechanismen, die für die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs verantwortlich sind, deutlich verbessert. Dies führte zur Einführung einer Fülle von zielgerichteten therapeutischen Wirkstoffen in die Klinik, mit einer entsprechenden Verlängerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität von Krebspatientinnen und Krebspatienten. In diesem Zusammenhang stellt die klinische Validierung des Konzepts, dass das Immunsystem in der Lage ist, Krebszellen zu erkennen und das Tumorwachstum zu kontrollieren, einen wichtigen Durchbruch dar, der den Weg für die Einführung von Immuntherapeutika in die klinische Praxis ebnet. Tatsächlich hat die Krebsimmuntherapie, insbesondere mit Checkpoint-Inhibitoren, aber in jüngster Zeit auch mit adoptiven CAR-T-Zellen, in den letzten zehn Jahren den Ansatz der Krebsbehandlung revolutioniert.

Ein großes Problem bleibt allerdings der hohe Anteil von Krebspatientinnen und Krebspatienten, die gegen die Krebsimmuntherapie resistent sind. In diesem Zusammenhang zeigt sich jetzt, dass die Resistenz weitgehend von der Zusammensetzung des Tumormikromilieus (TME) beeinflusst wird. Das TME ist ein komplexes Milieu, das heterogene Populationen von Krebszellen, nicht-maligne Zellen verschiedener Herkunft und nicht-zelluläre Komponenten enthält, die alle zusammen für komplexe und dynamische Interaktionen verantwortlich sind. Unter den zellulären TME-Komponenten spielen die Immunzellen eine wichtige Rolle beim Wachstum und Fortschreiten des Tumors, und es wird erwartet, dass Strategien, die auf sie abzielen, die Erfolgschancen neuer und bereits existierender Krebsimmun­therapien erhöhen. Vor kurzem wurde festgestellt, dass die Zusammensetzung verschiedener Darm- und Tumor­mikrobiome, sowie des Viroms, in der Lage ist, eine Immunüberwachung zur Krebsbekämpfung zu vermitteln. Das Verständnis der Komplexität dynamischer TME-Interaktionen sollte es ermöglichen, geeignete therapeutische Ansatzpunkte (Targets) zu identifizieren und prädiktive Biomarker für die Vorhersage von Behandlungsergebnissen und der Ausbildung von Medikamentenresistenzen zu entwickeln. Durch das bessere Verständnis des Tumormikromilieus werden die nächsten Durchbrüche in der Krebsimmuntherapie erwartet.

Die Charakterisierung der molekularen und funktionalen Phänotypen der verschiedenen TMEs sollten durch Strategien erreicht werden, die Technologien, Ressourcen und Daten kombinieren und dabei die Entwicklung integrierter Ansätze hervorheben. Beispielsweise bieten Einzelzell-/Multi-Omics-Technologien die einzigartigen Möglichkeiten zur Auf­klärung dynamischer TME-Interaktionen, insbesondere im Hinblick auf räumliche Kartierung und Quantifizierung. Auch gibt es immer mehr Belege aus der präklinischen und klinischen Forschung, dass Frauen und Männer sich in ihrer Anfälligkeit für häufige Krebsarten erheblich unterscheiden, da sie unterschiedliche Immun- und Behandlungsreaktionen zeigen. Dies scheint ein relevantes Thema für den Umgang mit der Krankheit zu sein. Das heißt: Studien, die die Bedeutung des Geschlechts untersuchen, sind äußerst dringlich und könnten zur Entwicklung patientenzentrierter und personalisierter Krebs-Immuntherapien beitragen. Um dies zu erreichen, sollten die Forschungsgruppen den besten Weg finden, Instrumente und Daten auszutauschen, zu integrieren und zu kombinieren, um ihren Einsatz zu optimieren und robuste Ergebnisse zu erhalten, die direkt auf die Klinik übertragbar sind.

Vor diesem Hintergrund haben sich die TRANSCAN-3-Partner darauf geeinigt, ihren ersten gemeinsamen transnationalen Aufruf zur Einreichung von Projektskizzen (JTC 2021) zu fokussieren auf das Thema:

„Krebs-Immuntherapie der nächsten Generation: Fokus auf das Tumor-Mikromilieu“.

TRANSCAN-3 zielt darauf ab, hoch innovative und ehrgeizige Kooperationsprojekte in der translationalen Krebs­forschung auf europäischer und internationaler Ebene zu fördern. Die Projekte sollen neue Erkenntnisse über die Wirkungen des Tumormikromilieus bei der Krebs-Immuntherapie in die klinische Praxis übertragen.

Der Zweck der Bekanntmachung besteht darin, die Wirksamkeit der personalisierten Behandlung von Krebspatientinnen und Krebspatienten durch die Entwicklung neuer Instrumente und gezielter Immuntherapie-Strategien zu ­verbessern, und zwar auf der Grundlage eines besseren Verständnisses der TME-Funktionen und ihrer Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf.

Förderungschwerpunkte

Ausgehend von den, im vorigen Abschnitt erwähnten, Überlegungen konzentriert sich die von der Europäischen Kommission kofinanzierte Ausschreibung von TRANSCAN-3 (JTC 2021) auf „Krebs-Immuntherapie der nächsten ­Generation: Fokus auf das Tumor-Mikromilieu“. Trotz der Fortschritte bei Immuntherapien gibt es nach wie vor ­Hindernisse und Herausforderungen, darunter limitierte Antwortraten, die Nichtvorhersagbarkeit der klinischen Wirksamkeit sowie potentielle Nebenwirkungen wie Autoimmunreaktionen oder Zytokin-Freisetzungssyndrome, die die weitere Anwendung von Immuntherapien in Kliniken einschränken. Daher ist ein tieferes Verständnis des TME ­(Tumor-Mikromilieu), das in der Lage ist, verschiedene Klassen und Unterklassen des TME darzustellen, essentiell für die Entschlüsselung neuer Mechanismen von Immuntherapien, die Definition neuer prädiktiver Biomarker und die Identifizierung neuer therapeutischer Targets.

Im Rahmen der translationalen Forschung umfaßt dieses Thema an der Schnittstelle von Labor- und klinischer immun­onkologischer Forschung zwei allgemeine Ziele, die den möglichen klinischen Anwendungen entsprechen. Die Projekte müssen mindestens eines der (sechs) unten aufgeführten spezifischen Ziele adressieren. Die Ansätze sollten darauf ausgerichtet sein, eine mehrdimensionale TME-Karte zu erstellen, die den Weg für neue wirksame Immuntherapie-Strategien ebnet. Die Projekte sollten auf einer soliden und fundierten Hypothese aufbauen und im Hinblick auf verbesserte Immuntherapien in der klinischen Praxis relevant sein.

Ziel 1:

Identifizierung und Validierung von TME-Unterklassen und deren Beitrag zu den Resistenzmechanismen: Translationale Forschung unter Verwendung von Tumorproben, die von retrospektiven und/oder prospektiven Patientenkohorten gesammelt wurden bzw. werden

• Analyse von Tumorzellen/Tumor-infiltrierenden Immun-/Stroma Zellen und Identifizierung von TME-Unterklassen (Einzelzellanalysen, Massenzytometrie, Bildgebung, multidimensionale Immunhistochemie etc.) für TME-Studien (3D-Kultursysteme; patienteneigene Organoide; patienteneigene Xenotransplantate; syngenische, genetisch veränderte und chemisch karzinogenese-induzierte Mausmodelle etc.);
• Analyse der Rolle des TME bei Mechanismen der Therapieresistenz und Identifizierung neuer therapeutischer ­Targets durch Multi-omics (Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik, Untersuchung des Mikrobioms und des Viroms etc.). Auf dieser Grundlage: Beurteilung der funktionellen Charakteristika des Zusammenspiels zwischen TME und Tumorzellen im Primärtumor und/oder in Metastasen (z. B. die zugrunde liegende Signaltransduktion, die Transkriptionslandschaft, die Zell-Zell-Kommunikation, die Netzwerkregulation von Immunzellen etc.), um TME-Kandidaten-Targets zu identifizieren und die Aktivität von Signalweg-modifizierenden Wirkstoffen zu bestimmen;
• Entwicklung von minimal- oder nicht-invasiven Techniken zur Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit und des Wiederauftretens von Tumoren (Generierung von Algorithmen zur Modellierung der Netzwerkdynamik, prädiktive Modelle auf der Grundlage künstlicher Intelligenz, Integration von Omics-Daten und Netzwerkansätzen etc.). ­Entwicklung robuster nicht-invasiver prädiktiver Biomarker (Radiomics, zellfreie zirkulierende Tumor-DNA, miRNA-Signaturen, zirkulierende Tumorzellen etc.). Die Rolle von Sex und Gender muß berücksichtigt werden.

Ziel 2:

TME-Ansätze zur Verbesserung der Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patientinnen und Patienten

• Entwicklung neuer präziser therapeutischer Strategien, die ein Wiederauftreten oder eine Resistenz des Tumors verhindern können (T-Zell-basierte Krebs-Immuntherapien, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, präventive und therapeutische Impfstoffe etc.);
• Translationale Studien zur Bewertung der Auswirkungen des TME auf die Wirksamkeit der Behandlung und die Aussicht auf Heilung der Betroffenen (klinischer Nutzen von Nachweisen oder Identifizierungen spezifischer TME-Merkmale, klinischer Nutzen spezifischer Intratumor- oder peripherer Blut-Immun-Biomarker, Rolle von Sex und Gender etc.);
• Klinische Studien der Phasen I und II (Kombinationen von verfügbaren Behandlungen, neue therapeutische Strategien, neue Verabreichungsschemata etc.), die auf die Resistenz mehrerer TME-Merkmale abzielen oder diese ­verhindern. Ein besonderes Augenmerk sollte auf der Einbeziehung der Genderaspekte gelegt werden, um Sex-/Genderunterschiede zu bestimmen und festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen Sex/Gender und dem Ansprechen auf immuntherapeutische Behandlungen besteht.

Antragsverfahren und -frist

In der ersten Verfahrensstufe sind dem gemeinsamen „Joint Call Secretariat“, das beim Ministero della Salute-Istituto Superiore di Sanità, Italien angesiedelt ist, bis spätestens 29. Juni 2021, 12.00 Uhr MESZ zunächst Projektskizzen (pre-proposal) in elektronischer Form vorzulegen

Vollständige Richtlinie und weitere Informationen: Bekanntmachung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung