Das Wissenschafts- und Technologieunternehmen Merck hat heute ein Update zu seiner innovativen Entwicklungspipeline im Bereich Onkologie mit Schwerpunkt auf dem Ansatz der DNA-Reparatur (DNA Damage Response, DDR) bekannt gegeben. Mit klinischen Studienprogrammen, die darauf abzielen, die Therapiestandards bei herausfordernden Tumorarten weiter zu verbessern und das Potenzial neuartiger Wirkmechanismen auszuloten – einschließlich seines branchenführenden Portfolios an DDR-Inhibitoren (DDRi) – baut das Unternehmen seine spezifische Führungsrolle im Bereich Onkologie weiter aus.

„Mit unserer Pipeline an Substanzen in der klinischen Entwicklungsphase und unseren Wirkstofffindungsprogrammen haben wir die Chance, die DNA-Biologie ins Visier zu nehmen und ihr Potenzial freizusetzen sowie unterschiedlichste Mechanismen für die Behandlung einer Reihe von Tumorarten anzuwenden“, sagte Victoria Zazulina, Leiterin der Onkologie-Entwicklung im Healthcare-Bereich von Merck. „Wir haben unser DDRi-Portfolio in verschiedenen Settings weiter vorangetrieben. Das gilt auch für Wirkstoffe wie Xevinapant, der den Krebszelltod durch Synergieeffekte mit anderen Behandlungen wie der Chemo- oder Strahlentherapie verstärken könnte.”

Verständnis von neuartigen Wirkmechanismen erweitern

Das Unternehmen hat die Entwicklung seines oral verabreichten Inhibitors der Proteinkinase Ataxia Telangiectasia and Rad3-related (ATR), M1774, weiter vorangetrieben. Nach Abschluss der Dosiseskalationsphase der Monotherapie im Rahmen der Studie DDRiver Solid Tumors 301 wurde eine monotherapeutische Dosis für M1774 bestätigt für die weitere Prüfung in Phase Ib. Ergebnisse, die für M1774 ein günstiges Verhältnis von Exposition zu Sicherheit belegen, werden auf einem zukünftigen Kongress vorgestellt. Die laufende Studie untersucht M1774 als Monotherapie bei Patienten, deren Tumoren bestimmte DDR-Mutationen aufweisen (definierte Funktionsverlust-Mutation im Gen für ARIDIA, ATRX und/oder DAXX und sowie ATM), sowie in Kombination mit dem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor Niraparib.

Der ATR-Signalweg zählt zu den vielversprechendsten im Bereich der DDRi, wie neueste Daten veranschaulichen, die auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research vorgestellt wurden. Die Entwicklung von M1774 wird sich auf Erkenntnisse stützen, die Untersuchungen des intravenösen ATR-Inhibitors Berzosertib hervorgebracht haben. Berzosertib ist bisher bei ca. 1.000 Patienten in unterschiedlichen Kombinationen einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie und PARP-Inhibitoren im Rahmen von Prüfarzt-initiierten sowie vom Unternehmen gesponserten Studien untersucht worden.

Nach einer Interimsanalyse der laufenden globalen Phase-II-Studie DDRiver SCLC 250 zu Berzosertib in Kombination mit Topotecan bei Patienten mit rezidiviertem, platinresistentem kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC) wurde entschieden, die Studie zu beenden aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit, das vordefinierte Studienziel zu erreichen. Das Sicherheitsprofil der Behandlung mit Berzosertib plus Topotecan deckte sich mit dem, das bisher in anderen Studien beobachtet wurde. SCLC ist nach wie vor eine schwer therapierbare Erkrankung, bei der in den vergangenen 20 Jahren kaum Fortschritte erzielt wurden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Therapieresistenz gegenüber einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie, was die Notwendigkeit weiterer Behandlungsoptionen untermauert. Das Unternehmen wird seinen offenen Innovationsansatz fortsetzen, der laufende externe Studien zur Untersuchung von Berzosertib in weiteren Kombinationen und klinischen Settings einschließt.

„Auch wenn wir mit dieser Kombination nicht die Ergebnisse erzielten, die wir uns für diese besonders herausfordernde Patientenpopulation mit platinresistentem SCLC erhofft hatten, sind wir zuversichtlich, was das Potenzial der ATR-Inhibition anbetrifft. Die Kombination mit einer Chemotherapie stellt nur einen möglichen Ansatz im Bereich der DDR-Reparatur dar. Wir werden unseren oralen ATR-Inhibitor M1774 und andere Prüfpräparate aus unserem DDRi-Portfolio weiter vorantreiben, während wir die Gesamtheit der Daten zu Berzosertib auswerten, um unseren weiteren Weg definieren zu können“, sagte Zazulina.

Therapielücke bei Kopf- und Halskrebs angehen

Zusätzlich zur Inhibition spezifischer DDR-Signalwege untersucht das Unternehmen weitere Mechanismen, die mit DNA-schädigenden Agenzien Synergieeffekte erzielen können, indem sie den durch diese Behandlungsmodalitäten verursachten Krebszelltod modulieren. Mit dem Phase-III-Entwicklungsprogramm für Xevinapant, dem potenziell ersten Antagonisten von Apoptose-Inhibitoren (IAP), baut das Unternehmen auf seiner langjährigen Führungsrolle bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN) auf.

• Die internationale Studie TrilynX (NCT04459715) untersucht als eine von zwei klinischen Phase-III-Studien im randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Setting die Wirksamkeit und Sicherheit von Xevinapant im Vergleich zu Placebo bei Verabreichung zusätzlich zur definitiven Radiochemotherapie (RCT) bei Patienten mit nicht-reseziertem lokal fortgeschrittenen SCCHN. Hier läuft derzeit die Rekrutierung.
• Die zweite Phase-III-Studie XRay Vision (NCT05386550) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Xevinapant im Vergleich zu Placebo bei Kombination mit einer adjuvanten, post-operativen Strahlentherapie bei Patienten mit reseziertem, lokal fortgeschrittenen SCCHN, die ein hohes Rezidivrisiko haben und nicht für eine Cisplatin-Behandlung infrage kommen. Die Aufnahme von Patienten in die Studie wird für Sommer 2022 erwartet.

Fortschritte bei den Behandlungsparadigmen für Blasenkrebs erzielen

Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 und neuen Daten aus der Praxis hat die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit BAVENCIO^® (Avelumab) den Behandlungsstandard bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) verbessert. Die jüngst gestartete Phase-II-Studie JAVELIN Bladder Medley wird untersuchen, ob eine Optimierung der Erstlinien-Erhaltungstherapie durch Verabreichung einer neuartigen Therapie zusätzlich zu Avelumab die Therapieergebnisse für die Patienten verbessern könnte. Diese randomisierte Dachstudie wird die Avelumab-Monotherapie im Vergleich zur Kombinationsbehandlung aus Avelumab mit dem unternehmenseigenen Anti-TIGIT-Antikörper M6223 aus der Entwicklung im Erstlinien-Erhaltungstherapie-Setting bei Patienten mit fortgeschrittenem UC untersuchen, deren Erkrankung unter platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten war. Die Biomarkeranalyse der Studie JAVELIN Bladder 100 Studie legt nahe, dass die Kombination von Avelumab und M6223 angesichts des Einflusses der TIGIT-Expression und des Fc-gamma-Mutationsstatus auf die Wirksamkeit von Avelumab sinnvoll ist. Die Studie wird Avelumab außerdem in Kombination mit dem Interleukin-15 (IL-15)-Rezeptoragonisten NKTR-255 von Nektar Therapeutics sowie in Kombination mit Trodelvy^® (Sacituzumab Govitecan) von Gilead Sciences untersuchen.

Als wissenschaftsbasiertes Unternehmen hat sich Merck zum Ziel gesetzt, bahnbrechende Therapien bereitzustellen und das Leben von Menschen mit Krebserkrankungen nachhaltig zu verbessern. Unsere Forschung auf dem Gebiet der Onkologie macht sich unser synergistisches Portfolio in den Bereichen onkogene Signalwege, Immunonkologie und DNA-Reparatur zunutze, um herausfordernde Tumorarten, darunter Tumoren des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts sowie der Atemwege gezielt anzugehen. Neugier ist die Triebfeder unseres Strebens nach wissenschaftlichen Durchbrüchen, um Therapien selbst für die komplexesten Krebsarten zu finden und die Behandlungsergebnisse für Patienten entscheidend zu verbessern.